Anmerkung: Auch wenn Serienschöpfer Eric Kripke die Serie ursprünglich auf fünf Staffeln auslegte, veranlassten die ansteigenden Einschaltquoten in der vierten und fünften Staffel Gespräche für eine Fortsetzung von Supernatural. Kripke bestätigte allerdings, dass er nicht länger als Autor und Regisseur bei der sechsten Staffel dabei sein wird, jedoch als Co-Produzent Hand anlegen werde. Sera Gamble, Co-Produzent bei den ersten fünf Staffeln, wird den Platz von Kripke einnehmen. Gamble erwähnte, dass die sechste und wahrscheinlich letzte Staffel den Fokus auf die Beziehung der beiden Brüder legen wird.^[1][2][3]

Die sechste Staffel beginnt mit einer Rückblende und damit, wie Dean sich in seinem Leben als normaler Bürger, mit "Familie" und Arbeit als Bauarbeiter, sowie Nachbarschaftsgesprächen, durchgeschlagen hat. Ein Jahr ist seit dem schließen des "Käfigs" vergangen. Als Jäger im Ruhestand immer noch auf der Hut entdeckt Dean sonderbare Spuren. In der Garage, in welchem auch sein Impala steht, begegnet der blonde Winchester einem alten Erzfeind und Rivalen und kann so gar nicht glauben, wen er vor sich sieht. Bevor es jedoch zu einer ernsten Auseinandersetzung kommt, wacht er verwirrt in einem dunklen Raum auf. Der Dämon ist weg und Dean ist nicht alleine. Sam sitzt vor ihm. Überrascht umarmen sich die beiden und als Dean erfährt, dass sein Bruder das ganze letzte Jahr am Leben und nicht etwa in der Hölle war, ist dieser bitter enttäuscht. Denn auch Bobby war in diese Tatsache eingeweiht. Nichts desto trotz müssen die beiden den Vorkommnissen auf den Grund gehen und bekommen dabei unerwartet hilfe von den Campbells, allen voran Großvater Samuel. Sam ist sich sicher, dass sein Bruder ihm nun folgt und sie beide gemeinsam, wie in "alten Zeiten" als Jäger von dannen ziehen. Doch gibt Dean ihm einen Korb, möchte aber mit Sam in Kontakt bleiben. Es ist offensichtlich wie zerrüttelt die Beziehung beider Brüder ist.

Das nächste Wiedersehen kommt schneller als gedacht. Sam und sein Großvater sind einem Babyentführer auf der Spur, verfolgen diesen und bleiben mit einem Baby zurück. Sofort ruft er seinen Bruder an, damit dieser ihm bei dieser ungewohnten Konfrontation hilft. Mit zweigeteilter Meinung bringen sie das Kind in den Unterschlupf der Campbells und erneut kommt es zu einem Streit zwischen Großvater, Enkeln und Cousins. Plötzlich taucht eine Gestalt im Körper des alten Samuels auf, ein Formwandler, und demonstriert seine Macht. Einer der drei Cousins, Marc, kommt ums Leben, und es scheint, als würde es niemanden stören. Allem Anschein nach handelt es sich hierbei um einen Alpha. Dean und Lisa einigen sich darauf, dass er wieder als Jäger zu dem Rest der Truppe zustößt und jeder Zeit im Haus seiner kleinen „Familie“ willkommen ist. Daraufhin betrachtet er seinen Impala mit einem entschlossenen Gesichtsausdruck.

Nachdem Dean wieder im Geschäft ist und mit Sam einen Fall bearbeitet, kommt der Engel Castiel zurück auf die Erde und sie hoffen auf gegenseitige Unterstützung. Es handelt sich um den zu behandelnden Fall um die Waffen des Himmels, die während des ganzen Aufruhrs wegen der Apokalypse aus der Hölle gestohlen worden sind. Balthazar, ein ehemaliger Freund Castiels hat diese Waffen gestohlen und verkauft sie an Menschen, die dafür mit ihrer Seele bezahlen. Solch ein Pakt ist zuvor noch nie zwischen Mensch und Engel geschlossen worden, ist aber doch möglich. Im Verlaufe der Folge stellt sich heraus, dass der Erzengel Raphael im Himmel regieren möchte und Lucifer aus der Hölle befreien möchte, damit das Schicksal seinen Lauf nimmt. Zum Ende verschwindet Castiel ohne sich zu verabschieden.

Bobby hat seine an Crowley geliehene Seele immer noch nicht zurückbekommen und bittet ihn, sie ihm wiederzugeben. Doch es gibt einen Haken und Bobby bekommt sie nicht wieder. Man bekommt einen Einblick in Bobbys Leben, wie er anderen Jägern hilft, ihre Fälle zu bearbeiten und man merkt, dass Bobbys kaum Zeit für sich hat, nichtmal um eine Lösung zu suchen, seine Seele wiederzubekommen. Schließlich foltert er einen Dämon, welcher Bobbys Crowley Namen gibt, den er zu Lebzeiten hatte. Rufus Turner kommt bei Bobby zum Besuch und bringt ihm einen Okami, eine Art Vampir, welche normalerweise untypisch für Amerika ist. Bobby ist genervt, da er keine Zeit hat, um seine Seele zu retten. Er bittet Dean und Sam nach Schottland zu reisen, damit sie Crowleys Gebeine verbrennen können, falls Crowley Bobbys Seele nicht zurückgibt. Letztendlich war Bobby erfolgreich und Crowley verschwindet mit seinen Überresten. Anzumerken ist, dass der Schauspieler, Jensen Ackles, die Aufnahmeleitung übernommen hat.

Dean und Sam gehen wieder einmal einem Fall nach. Sie recherchieren in dem Zimmer eines Opfers, welcher ein großer Vampir-Fan ist. Es gibt viele Anspielungen auf den Film Twilight. Nachdem sie sich an dem Ort, an dem das Opfer verschwunden ist eingefunden haben, wird Dean von einem Vampir infiziert. Sam stand daneben und hat nichts unternommen, bis er letztendlich doch noch den Angreifer attackieren wollte, obwohl es zu spät war und Dean angefangen hat sich zu verwandeln. Man bekommt Eindrücke, wie das Leben eines Vampirs ist. Dean läuft vor Sam weg, um von Lisa Abschied zu nehmen, weil Dean sterben möchte, da er ein Monster ist und anderen nicht schaden möchte. Diese Aktion läuft außer Kontrolle, als Dean nach Lisas Blut trachtet. Dean kehrt zu Sam zurück, welcher von Samuel, seinem Großvater Besuch bekommen hat und finden einen Weg, wie sie Dean zurückverwandeln können. Dazu geht Dean ins Nest der Vampire und tötet jeden. Er bekommt, wie jeder andere Vampir, eine Vision, die nicht zu deuten ist. Nachdem die Winchesters und Campell das Blut gesammelt hatten, trinkt Dean dieses und verwandelt sich am Ende zurück in einen Menschen. Besonders merkwürdig in dieser Folge war es, dass die Vampire sich nicht mehr vor Jägern scheuen und versuchen, eine Armee aufzubauen. Als Dean sich an den Moment erinnert, an dem er infiziert wurde, sieht er Sam, wie er nur zuschaut und nicht handelt. Das kann man darauf zurückführen, dass Sam in der Hölle gewesen ist und sich verändert hat, jedoch gibt es noch keine klaren Antworten.